Dossier: Supplémentation en créatine chez les patients dépressifs : une nouvelle thérapie innovante?

La dépression est une maladie qui touche tous les âges, de l’enfance jusque très tard dans la vie. Ses nombreux symptômes, parmi lesquels la tristesse ou la perte de plaisir, sont très handicapants et accroissent le risque suicidaire. La maladie peut être soignée grâce aux médicaments antidépresseurs et à la psychothérapie. Toutefois, le risque de rechute est extrêmement présent et persiste plusieurs années après la rémission. Les chercheurs tentent de comprendre pourquoi certaines personnes sont plus vulnérables que d’autres à la dépression. Au fur et à mesure de leurs découvertes sur les mécanismes de la maladie, de nouvelles pistes thérapeutiques se profilent.

Les athlètes tels les body builders, ou encore les militaires consomment de la créatine en tant qu’aide afin de stimuler la performance physique. Ils optimisent ainsi naturellement le potentiel énergique cellulaire, en accélérant la resynthèse de l’ATP ce qui permet de fournir une source d'énergie immédiatement disponible lors d'efforts explosifs et de petites séries de forte intensité.

Moins connu est le rôle essentiel de la créatine, en tant que régulateur naturel d'énergie de l’homéostasie, dans la fonction cérébrale et le développement. La supplémentation de créatine couplée à la médication pour le traitement de troubles concernant le cerveau liés à un dysfonctionnement dans le métabolisme d’énergie, comme dans la Maladie d'Huntington et la Maladie de Parkinson a déjà fait ses preuves. Les variations dans le métabolisme de créatine ont aussi été observées dans la pathogénie de troubles psychiatriques, laissant penser aux chercheurs un possible lien entre la dépression et le métabolisme de la créatine se demandant ainsi de la même façon si la supplémentation en créatine avait un impact sur la dépression.

L’exploitation de 19 études médicales anglophones réalisées ces dix dernières années permet de répondre à plusieurs interrogations. La supplémentation en créatine a-t-elle le potentiel pour être administrée en cas de dépression ? L’effet de cette supplémentation est-elle la même que l’on soit un homme ou une femme ? Et existe t-il des effets secondaires à cette supplémentation ?

fondamentaux scientifiques

La dépression n’est plus aujourd’hui une maladie complètement incomprise, et cela grâce aux multiples recherches réalisées sur les différents facteurs de risque, son origine ou encore les multiples symptômes retrouvés sur les patients.
Cependant les traitements pour cette pathologie n’ont pas toujours les résultats escomptés et dans 35% des cas le traitement se termine par un échec. Il est donc intéressant de rechercher de nouvelles perspectives dans ce domaine.

Qu’est ce que la dépression ?

Le Larousse définit la dépression comme suit : état pathologique caractérisé par une humeur triste et douloureuse associée à une réduction de l'activité psychomotrice et à un désintérêt intellectuel.

La dépression est un état pathologique avec trouble de l’humeur, c’est en faite une exacerbation du trouble de l’affection comme la tristesse, un état anxieux, une dévalorisation de soi, une perte d’envie, souvent très intense et qui dure dans le temps. Son évolution se fait par épisode successif où la sévérité de chaque épisode et l’installation chronique de la dépression (15 à 20% des patients) va provoquer une altération du comportement avec une perte d’intérêt et de plaisir à l'égard des activités quotidiennes, un sentiment de dévalorisation, d’infériorité et de culpabilité excessif ou inapproprié peu s’installer avec perte de l’estime de soi et pensées suicidaires.

Étymologiquement le mot dépression vient du latin depressio, enfoncement, de depressius, participe passé de deprimere (« presser de haut en bas »).

Aussi loin que remontent les premiers écrits de l’histoire de l’Humanité, on retrouve des récits relatant à ce qui pourrait s’apparenter à de la dépression. Ainsi en 4000 av J-C on retrouve un écrit

sur un papyrus égyptien « la mort est aujourd’hui mon seul espoir ». Cela serait d’après George Minois, historien français, la plus vieille description d’un symptôme de la dépression de notre histoire.

Les savants et philosophes de la Grèce Antique commencent à s’intéresser à ce qu’ils nomment « la santé de l’âme » et Hippocrate (460 av J-C 370 av J-C) découvre la «mélancolie » qu’il explique comme étant un trouble mental dû à un dérèglement du corps. Il invente alors la théorie des humeurs, ou la rate sécréterait dans le corps humain de la « bile noire ». C’est cette même bile produite en excès qui serait responsable de la mélancolie. Il décrit cette mélancolie comme étant une maladie qui arrive généralement au printemps, le malade se replie de la lumière et des hommes et aime les ténèbres. Il écrira aussi que cette pathologie s’améliore avec le temps, mais si elle n’est pas soignée elle finit avec la vie.

Au Moyen-Age la mélancolie devient une maladie spirituelle une « torpeur de l’esprit » conduisant à une « tristesse accablante ». Le clergé est le milieu le plus touché, où l’ennui des moines les conduisent souvent au suicide. L’Eglise catholique condamne alors fortement cette pathologie. Les malades sont considérés comme des paresseux, des pêcheurs ayant cédés aux tentations du diable.

Il faudra ensuite attendre le 18ème siècle et la naissance en médecine d’une branche appelée la psychiatrie, pour avoir une nouvelle approche de cette pathologie. La dépression est, chez les psychiatres, considérée comme une sorte de génie voir de folie créatrice mais qui aurait la contrepartie de provoquer une grande tristesse. Kant parle alors de mal nécessaire, Musset évoque déjà un mal du siècle. La mélancolie est alors le propre des artistes, des poètes et autres philosophes en mal de vivre. À cette époque que Baudelaire exprime son mal-être dans son recueil « Les Fleurs du mal » crée le terme « spleen » qui signifie rate en anglais et « splén » rate en grec ancien en rapport avec la théorie des humeurs d’Hippocrate.

En 1900 les psychiatres remplacent le terme « mélancolie » par « neurasthénie » où ils décrivent l’ensemble des symptômes qu’on peut citer aujourd’hui dans la dépression actuelle mais parlent alors de névrose. En 1950 le terme « dépression » et de plus en plus employé mais il faudra attendre les années 1980 pour que la dépression soit reconnue comme une pathologie.

Les Symptômes

Aujourd’hui les symptômes de la dépression sont connus de manière certaine, et son diagnostic est basé sur des critères précis établis par l’OMS (Organisation mondial de la santé) : CIM-10 et l’association américaine de psychiatrie : le DSM-5. Le monde médical reconnait 9 symptômes caractéristiques de la dépression. Sur ces 9 symptômes un minimum de 5 est suffisant pour poser le diagnostic de la dépression, ces 5 symptômes doivent être présents depuis au moins deux semaines et ressentis quotidiennement avec obligation d’avoir dans ces 5 symptômes l’un des deux premiers de la liste qui suit :

- une tristesse quasi-permanente, avec parfois des pleurs (humeur dépressive)
- une perte d’intérêt et/ou de plaisir à l'égard des activités quotidiennes, même celles habituellement plaisantes (anhédonie)
- un sentiment de dévalorisation, d’infériorité et de culpabilité excessif ou inapproprié perte de l’estime de soi
- pensées de mort, des idées suicidaires récurrentes et tentative de suicide
- un ralentissement psychomoteur
- une fatigue (asthénie), le plus fréquent dès le réveil le matin
- un trouble de l’appétit, pouvant être associé à une perte ou un gain de poids
- des troubles du sommeil s’accompagnant souvent fatigue importante le matin
- des troubles de concentration, de l’attention et de mémorisation

Il est à noter que cette liste propose une description clinique de symptômes sans prendre en compte leur origine ni la personnalité du patient.

Lorsqu’un patient présent 5 à 7 symptômes la dépression est considéré comme légère à modérée, si on dépasse les 8 symptômes on est face à un patient en dépression diagnostiqué sévère.

Pour évaluer plus précisément la sévérité des symptômes, il existe des échelles d’évaluation par le médecin dites hétéro évaluation ou d’autres permettant au patient de s’auto évaluer, les plus connues sont la MADRS échelle de dépression de Montgomery et Asberg et la HDRS échelle de dépression de Hamilton. Cependant des controverses existent sur leur pertinence et la différence entre un état de dépression ou un état normal reste un sujet très discuté.

Un retour à l’état normal dans les six mois ou un an peut être possible chez une personne qui subit sa premiére dépression, cependant cela reste des exeptions et une dépression initiale est généralement accompagnée d’un nouvelle épisode. Et dans la majorité des personnes ayant eu une premiére dépression celle-ci survient dans les 5 années qui suivent l’épisode dépressif.

Une dépression dite sévère s’accompagne très fréquemment de nombreuses récidives, compromettant le pronostic à long terme. Des facteurs peuvent accroitre le risque de chronicité de la dépression comme par exemple vivre seul.
Chez les patients dépressifs le but du traitement sera alors la réduction des symptômes et éviter le risque de récidive à moyen et long terme.

La Créatine

L’alpha-N-méthylguanidoacétique plus connu sous le nom de « créatine » a été mis en évidence en 1832 par l’ingénieur en chimie Michel Eugéne Chevreul. Il la trouva dans le muscle et décida de la nommer ainsi, en référence au mot grec voulant dire chair : kreas.

C’est seulement quelques années plus tard que les scientifiques mettront en évidence l’importance de la créatine dans la production de l’énergie des cellules.

En effet en 15 ans plus tard le scientifique Justus Von Liebig, comprend son importance dans l’effort musculaire, dans une de ses expériences il remarqua que les renards vivant dans la nature avait une concentration beaucoup plus élevée de créatine que les renards d’élevage condamnés à vivre dans un espace clos et réduit.

Une partie de la créatine contenue dans notre organisme provient de notre alimentation et en particulier des protéines contenues dans les viandes mais aussi dans les poissons et les produits laitiers. La biodisponibilité de la créatine est élevée en effet 80 % de la créatine qu’on mange est absorbée, cette absorption a lieu dans l’intestin.

La deuxième partie des réserves est obtenue par une production de novo dans l’organisme qui a lieu dans les reins, le foie et le pancréas.

Les scientifiques ont longtemps supposé que la synthèse de la créatine n’avait lieu que dans les organes cités précédemment et que si on en retrouvait dans le cerveau c’est qu’elle pouvait passer à travers la barriére hémato-encéphalique permettant alors son acheminement du sang vers le tissu cérébral. Mais les scientifiques pensent actuellement que les besoins du cerveau en créatine ne peuvent pas reposer sur ce seul transfert depuis le plasma et des travaux tendent à mettre en évidence une production de créatine à l’intérieur du tissu cérébral.

La créatine est présente en majorité dans les fibres musculaires et le cerveau. Son rôle principal est l’apport d’énergie aux cellules musculaires et de permettre la contraction musculaire.
Son implication dans le cycle énergétique cellulaire, confère à la créatine des fonctions physiologiques aussi nombreuses que diversifiées. Elle est surtout connue pour son effet dans le métabolisme énergétique mais elle possède des propriétés anti-apoptotiques, anti-oxydantes, ou protectrices au niveau cardio-vasculaire. Plus spécifiquement, pour ce qui est de ses fonctions cérébrales, elle accroitrait les performances cérébrales, permettrait la régulation des mécanismes de mémorisation et de neuromodulation ou encore exercerait une action neuroprotectrice. Les différentes fonctions de la créatine pourraient intervenir dans l’apparition ou l’aggravation de certaines maladies neurologiques, et pourraient donc être une cible thérapeutique intéressantes.

On sait aussi aujourd’hui que la créatine accroit la biodisponibilité énergétique, permet une meilleure survie des neurones et fait baisser le stress oxydatif. Il est donc plus que probable que les capacités anti-oxydants et neuromodulateurs de la créatine participent à une neuroplasticité et pourraient avoir un rôle à jouer dans le traitement des troubles psychiatriques.

Mises ensemble, ces données laissent entrevoir le fait que la transmission interneuronale fonctionnelle dépend du métabolisme énergétique intracellulaire supporté par le système de la créatine-phosphocréatine.

La supplémentation en créatine

La créatine est à l’heure actuelle un complément alimentaire, elle ne relève donc pas d’une quelconque réglementation médicamenteuse. Il est alors intéressant d’observer ce que préconisent les autorités sanitaires par rapport à l’utilisation de la créatine.
En dépit de ses vertus ergogéniques, la créatine est reconnue comme un supplément alimentaire et non un anabolisant. Très présente aux Etat-Unis depuis les années 1990 la dose limite recommandée est de 0.3 g/kg/jour par la société internationale de la nutrition du sport. En Europe la situation est différente puisque c’est seulement en 2004 que les autorités sur la sécurité alimentaire en acceptent l’utilisation comme supplément alimentaire. En revanche, la société française de nutrition du sport participe à un projet de Directive Européenne qui va dans le sens d’ une non-supplémentation en créatine chez les sportifs professionnels en raison d’allégations qui ne respectent pas l’éthique sportive. En effet, les produits disponibles dans le commerce sont souvent impures ou contaminés par des anabolisants. De plus, cette commission aimerait voir un étiquetage précis des produits destinés aux sportifs pour que la consommation quotidienne de créatine ne dépasse pas 2 à 3 g/jour, proche du renouvellement physiologique quotidien.

Les prétendus risques oncogènes et rénaux induits par l'utilisation de la créatine impliquent que les agences de sécurité sanitaire ne les limitent qu'aux individus sains. Le phénomène de carbonisation des viandes entrainerait la synthèse d’amino-imidazo-aza-arènes par la présence de créatine, cependant leur présence restant négligeable et le risque oncogène est non démontré. Dans l’estomac il est admis théoriquement que la nitrosation de la créatine est possible, mais en pratique est quasi nulle. De plus l’effet oncogéne de la créatine n’est pour l’instant pas prouver scientifiquement.

Différentes études ont recensé six athlètes ayant eu un dysfonctionnement au niveau du rein, il est à noter que ces études ne présentaient pas de suivi du protocole d’administration de la créatine ni du dosage de celle-ci.

En revanche aucun trouble de la fonction rénale n’a pour l’instant été rapporté dans les études encadrées publiées

Un essai clinique a rapporté qu’une supplémentation à très importantes doses de créatine savoir 20 g par jour, a eu pour effet d’accroitre la production urinaire de méthylamine et de formaldéhyde,

composés cytotoxiques associés à une néphropathie. Cependant les concentrations restent dans les normes et n’arrivent pas à la limite haute acceptées chez un sujet sain. En prenant la proportion du nombre important de personnes utilisant la créatine comme supplément et le peu d’effets indésirables observés, on considère pour l’instant la supplémentation en créatine sans danger. Quelques effets secondaires sans danger ont été observés, il s’agit de la sensation de déshydratation, de crampes d’estomac et de diarrhées.

En revanche, il est important de souligner le caractère inconscient des consommateurs par rapport à la prise de cette substance. Ainsi aux Etats-Unis, la supplémentation en créatine est très répandue chez les sportifs adultes mais aussi chez les enfants. Si pour le moment seulement 2 à 5% des 6-9 ans utilise de la créatine en tant que complément alimentaire, les 10-12 ans sont entre 5 et 40% à en prendre de manière quotidienne. Ces données s’accroissent avec l’âge, les sportifs universitaires sont entre 28 et 41% à suivre une supplémentation en créatine, 33 % d’entre eux commencent dés le lycée. Ces données impressionnantes ne concernent pourtant pas que les sportifs amateurs. En moyenne 75% des athlètes professionnels ont une consommation régulière de créatine. La prise de créatine se fait la plupart du temps sans avoir consulté un médecin au préalable et sans aucune connaissance sur des recommandations de dosage. À l’heure actuelle aucune toxicité aiguë voire subaiguë ni d’activité mutagène n’a été révélée par les études toxicologiques. Cependant la supplémentation à long terme chez les populations pédiatriques est inconnue et aucune étude atteste de l’absence de risque à cette supplémentation.

À l’heure actuelle la communauté scientifique s’accorde sur le fait que seule une dose de charge de 20 g/jour soit 0.3 g/kg/jour suivie d’une dose d’entretien de 2 à 5 g/jour soit 0.05 g/kg/jour est considérée sans danger.

Conclusion

Les troubles dépressifs majeurs sont caractérisés par au moins un épisode dépressif majeur, ou une période d'au moins deux semaines au cours de laquelle un individu éprouve un trouble de l’ humeur ou une perte de plaisir dans les activités dont il jouissait autrefois. Pour recevoir un diagnostic clinique de dépression majeure, cet épisode doit être accompagné par au moins quatre symptômes dépressifs, tels que les difficultés de concentration, des troubles du sommeil, de l'appétit ou de poids, baisse d'énergie, des sentiments d'inutilité ou de culpabilité, ou des idées suicidaires, plans ou tentatives. Actuellement, on estime 15-16% de la population à risque susceptibles de souffrir de dépression au cours de toute une vie.

La créatine est un dérivé d’acide aminé naturel, présent principalement dans les fibres musculaires et le cerveau. Elle joue un rôle dans l’apport d’énergie aux cellules musculaires et dans la contraction musculaire. Au niveau cérébral plus spécifiquement, elle augmenterait les performances cérébrales et régulerait les processus de mémorisation et de neuromodulation ou encore elle exercerait une action neuroprotectrice. De façon générale, les troubles psychiatriques (stress psychologique, schizophrénie, troubles bipolaires, troubles dépressifs et troubles d’anxiété généralisés) sont associés à des altérations du métabolisme de la créatine, principalement une diminution de l’activité de la créatine kinase ou une diminution des concentrations en créatine ou phosphocréatine comme cela a été montré par des études de spectroscopie RMN chez des patients schizophrènes.

Le métabolisme de la créatine serait à prendre en considération dans le déclenchement et l’évolution des maladies neurologiques et notamment, elle pourrait être une cible thérapeutique intéressante pour les patients dépressifs.

Grâce à la littérature médicale, nous allons alors tenter de déterminer si, chez les patients atteints de dépression, la supplémentation en créatine est vraiment efficace, et par là même occasion, répondre à notre problématique.

GROUPE 1 : En faveur d’un effet bénéfique de la supplémentation en créatine chez les

patients atteint de dépression

Ce premier groupe comporte 9 études discutant du possible intérêt de l’adjuventation en créatine chez les patients atteints de dépression.

ETUDE 1 : Lyoo IK, Yoon S, Kim TS, et al: A randomized, double-blind placebo-controlled trial of oral creatine monohydrate augmentation for enhanced response to a selective serotonin reuptake inhibitor in women with major depressive disorder. Am J Psychiatry, 2012; 169: 937-945.

« Un essai randomisé, en double aveugle contrôlé par placebo, de la supplémentation de la créatine monohydrate pour augmenter la réponse à un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine chez les femmes présentant un trouble dépressif majeur. »

ETUDE 2 : Kondo DG, Sung YH, Hellem TL, et al: Open-label adjunctive creatine for female adolescents with SS-RI-resistant major depressive disorder: a 31-phos- phorus magnetic resonance spectroscopy study. J Affect Disord, 2011; 135: 354-361.

« Etude ouverte d’une adjuvantation en créatine pour les adolescentes avec un trouble dépressif majeur résistantes au traitement ISRS: Spectroscopie du phosphore 31 par résonance magnétique. »

ETUDE 3 : Roitman S, Green T, Osher Y, et al: Creatine mono- hydrate in resistant depression: a preliminary study. Bipolar Disord, 2007; 9: 754-758.

« Créatine monohydrate dans les dépressions résistantes : une étude préliminaire. »
ETUDE 4 :Amital D, Vishne T, Rubinow A, et al: Observed effects of creatine monohydrate in a

patient with depression and fibromyalgia. Am J Psychiatry, 2006;163:1840-1841.

« Observation des effets de la créatine monohydrate chez une patiente atteinte de dépression et de fibromyalgie »

ETUDE 5 : Amital D, Vishne T, Roitman S, et al: Open study of creatine monohydrate in treatment- resistant post- traumatic stress disorder. J Clin Psychiatry, 2006; 67: 836-837.

« Étude ouverte de la créatine monohydrate dans les stress post-traumatiques résistant au traitement »

ETUDE 6 : Francis L. Pazini, Mauricio P. Cunha, Julia M. Rosa, et al : Creatine, Similar to Ketamine, Counteracts Depressive-Like Behavior Induced by Corticosterone via PI3K/Akt/mTOR Pathway. Molecular Neurobiology, 2015.

« Créatine, similaire à la kétamine, Neutralise le comportement dépressif induit par Corticosterone via PI3K / Akt / mTOR »

ETUDE 7 : Mauricio P. Cunha & Francis L. Pazini & Julia M. Rosa, et al : Creatine, similarly to ketamine, affords antidepressant-like effects in the tail suspension test via adenosine A1 and A2A

receptor activation. Purinergic Signal, 2015.
« La créatine, de manière similaire à la kétamine, procure des effets de type antidépresseur dans le

test de suspension par la queue par l’adénosine A1 et l'activation du récepteur A2A »

ETUDE 8 : Patricia J Allen, Kristen E D’Anci, Robin B Kanarek and Perry F Renshaw : Chronic Creatine Supplementation Alters Depression-like Behavior in Rodents in a Sex-Dependent Manner. Neuropsychopharmacology, 2010; 35, 534–546.

« La Supplémentation chronique de créatine change le comportement dépressif chez les rongeurs en fonction du sexe »

ETUDE 9 : Patricia J. Allen , Kristen E. D'Anci , Robin B. Kanarek, Perry F. Renshaw : Sex- specific antidepressant effects of dietary creatine with and without sub-acute fluoxetine in rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 2012.

«Effets antidépresseurs de la créatine alimentaire avec et sans ajout de fluoxétine chez les rats selon le sexe.»

RÉSUMÉ personnel du groupe

Ce groupe apporte un lot important de preuves en faveur de la supplémentation de la créatine chez les patients dépressifs.

En effet les données provenant d'études réalisées sur des rats, adjuvés quotidiennement avec de la créatine pendant un mois et une semaine indiquent que chez les femelles, mises à l’épreuve sur un test qui est sensible aux anti-dépresseurs connus pour modifier l’état dépressif chez l’Homme, il y a une réelle modification positive de leurs états pathologique. (étude 8).

Une autre étude (étude 9) a observé qu’un traitement fluoxétine psychotrope que l’on retrouve dans les anti-dépresseurs auxquels on ajoute une supplémentation en créatine a pour conséquence d’augmenter des effets comportementaux de type antidépresseur chez les rats femelles. Enfin dans deux études faites en 2015 sur les souris femelles rendues dépressives par des protocoles établis, l’administration de créatine permettait un retour à l’état sain plus rapide qu’avec un traitement classique à la fluoxétine.

Chez l'Homme, une étude randomisée en double aveugle contre groupe témoin réalisée sur des femmes dépressives montre que le groupe ayant reçu 5 grammes de créatine par jour a vu ses symptômes dépressifs considérablement améliorés par rapport au groupe témoin (étude 1). Deux études pilotes ont signalé une amélioration de l'humeur chez les patients adultes souffrant de dépression résistante au traitement et suivant une supplémentation quotidienne avec 3-5 g de créatine pendant quatre semaines, à noter que les meilleurs résultats ont été obtenus chez les patients suicidaires (étude 3 et 5). Chez des adolescentes résistantes à leurs traitements d’anti- dépresseurs, une étude préliminaire sans groupe placébo, a indiqué que 4 g de créatine administrés quotidiennement pendant deux mois en plus de leurs traitements prescrits à base d’anti-dépresseurs

ont réduit leurs symptômes dépressifs et une élévation des concentrations cérébrales en créatine a été observée (étude 2).

Enfin un cas témoin sur une femme âgée de 52 ans, qui présentait une dépression et un syndrome post traumatique (étude 4), qui avait des niveaux anormalement bas de phosphocréatine cérébrale et qui ne répondait pas aux médicaments anti-dépresseurs avant la supplémentation en créatine, a signalé une réduction de ses symptômes dépressifs et des tests réalisés après la supplémentation pour évaluer le bien-être global de la patiente se sont améliorés de 30%.

Les résultats prometteurs de ces études initiales sur l’Homme, doivent être interprétés avec un regard critique, en effet une étude a été faite contre groupe placébo et les autres essais sont des études pilotes d’effectif très réduit c’est pour cela qu’il faut prendre ces résultats avec précaution et qu’une conclusion ne peut pas être faite en l’état des études actuelles.

GROUPE 2 : Effet indésirable ou non effet de la supplémentation de la créatine sur l’humeur.

Le deuxième groupe a pour but d’identifier si la supplémentation en créatine peut avoir des effets négatifs sur l’humeur ou si simplement cette supplémentation a déjà connu des échecs. Ce groupe est composé de 5 études.

ETUDE 3 : Roitman S, Green T, Osher Y, et al: Creatine mono- hydrate in resistant depression: a preliminary study. Bipolar Disord, 2007; 9: 754-758.

« Créatine monohydrate dans les dépressions résistantes : une étude préliminaire. »
ETUDE 5 : Amital D, Vishne T, Roitman S, et al: Open study of creatine monohydrate in treatment-

resistant post- traumatic stress disorder. J Clin Psychiatry, 2006; 67: 836-837.
« Étude ouverte de la créatine monohydrate dans les stress post-traumatique résistant au

traitement »

ETUDE 8 : Patricia J Allen, Kristen E D’Anci, Robin B Kanarek and Perry F Renshaw : Chronic Creatine Supplementation Alters Depression-like Behavior in Rodents in a Sex-Dependent Manner. Neuropsychopharmacology, 2010; 35, 534–546.

« La Supplémentation chronique de créatine change le comportement dépressif chez les rongeurs en fonction du sexe »

ETUDE 10 : Boris Nemets and Joseph Levine: A pilot dose-finding clinical trial of creatine monohydrate augmentation to SSRIs/SNRIs/NASA antidepressant treatment in major depression. International Clinical Psychopharmacology 2013, 28:127–133

« Un essai clinique pilote de l’augmentation de la créatine monohydrate avec un traitement antidépresseur ISRS / IRSN / NASA dans la dépression majeure. »

ETUDE 11: Volek JS1, Duncan ND, Mazzetti SA, Putukian M, Gómez AL, Kraemer WJ : No effect of heavy resistance training and creatine supplementation on blood lipids. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2000 Jun;10(2):144-56.

« Aucun effet de la musculation et la supplémentation en créatine sur les lipides sanguins »

RÉSUMÉ PERSONNEL DU GROUPE :

 

Il existe actuellement une étude qui nous montre que la supplémentation en créatine chez les patients dépressifs n’a pas plus d’effet que le placébo (étude 10). Cependant, certaines des caractéristiques démographiques et cliniques des deux groupes ne sont pas similaires, les résultats d'un échantillon plus équilibré et plus grand serait nécessaire pour parvenir à des conclusions.

Enfin chez des patients participants à des études sur la supplémentation en créatine, des modifications de l’humeur comme de l’anxiété, de la nervosité ou encore de l’agressivité, ont été observés dans quatre études dont trois faites sur l'Homme (étude 3, 5 et 11) et une étude sur les rats (étude 8). Effectivement, dans un essai clinique sur la complémentation en créatine chez des patients dépressifs (étude 3), il a été rapporté que deux patients bipolaires ont développé des comportements d’hypomanie et sont devenus très irritables, leur consommation de créatine était de 3-5 g. Dans un essai clinique portant sur l'efficacité de la créatine pour améliorer les performances de musculation (étude 11), deux sujets ont déclaré se sentir plus agressif et nerveux après 1 semaine de supplémentation en créatine (25 g / jour). Enfin dans une étude portant sur la supplémentation en créatine chez des patients dépressifs (étude 5) il est dit qu’un patient se sentait dans un état de nervosité après deux semaines avec de la supplémentation en créatine (1 semaine de supplémentation à 3g/j et la deuxième semaine 5g/J). Chez les rongeurs (étude 8), les scientifiques ont noté une augmentation des symptômes dépressifs chez les rats mâles qui étaient adjuvés avec 4 pour cent de créatine pendant un mois et une semaine.

Pris ensemble, il reste la possibilité que la créatine peut augmenter le risque de manie ou de dépression chez les personnes sensibles. Il est également possible que le haut dosage à long terme de la créatine modifie l’activité de la créatine kinase cérébrale d'une manière qui affecte négativement la régulation émotionnelle. Des recherches complémentaires sont nécessaires avant que des conclusions définitives soient tirées, mais la prudence est justifiée en particulier chez les patients à risque notamment les personnes bipolaires.

GROUPE 3 : Les différences de sexe dans le métabolisme de la créatine et de la réponse au traitement

Le groupe d’étude concernant la différence homme / femme dans le métabolisme de la créatine et de la réponse à la supplémentation est composé lui de 10 études.

ETUDE 8 : Patricia J Allen, Kristen E D’Anci, Robin B Kanarek and Perry F Renshaw : Chronic Creatine Supplementation Alters Depression-like Behavior in Rodents in a Sex-Dependent Manner. Neuropsychopharmacology, 2010; 35, 534–546.

« La Supplémentation chronique de créatine change le comportement dépressif chez les rongeurs en fonction du sexe »

ETUDE 9: Patricia J. Allen , Kristen E. D'Anci , Robin B. Kanarek, Perry F. Renshaw Sex-specific antidepressant effects of dietary creatine with and without sub-acute fluoxetine in rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 2012.

«effets antidépresseurs de créatine alimentaire avec et sans ajout de fluoxétine chez les rats selon le sexe.»

ETUDE 12 : Patricia J. Allen , Joseph F. DeBold, Maribel Rios , Robin B. Kanarek : Chronic high- dose creatine has opposing effects on depression-related gene expression and behavior in intact and sex hormone-treated gonadectomized male and female rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 2015.

« De hautes doses chroniques de créatine ont des effets opposés sur l'expression et le comportement du gène lié à la dépression est chez les rats mâles et femelles aux hormones traités par gonadéctomisation"

ETUDE 13 : Erakovic V, Zupan G, Varljen J, Laginja J, Simonic A. Altered activities of rat brain metabolic enzymes in electroconvulsive shock-induced seizures. Epilepsia. 2001;42:181–189.

   

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« Altération de l’activité des enzymes métaboliques dans le cerveau des rats dans les crises induites par les électrochocs"

ETUDE 14 : Búrigo M, Roza CA, Bassani C, Feier G, Dal-Pizzol F, Quevedo J, Streck EL. Decreased Creatine Kinase Activity Caused by Electroconvulsive Shock. Neurochem Res. 2006;31:877–881.

« Une diminution de la Créatine Kinase Activity causée par électrochocs »

ETUDE 15: Nery FG, Stanley JA, Chen HH, Hatch JP, Nicoletti MA, Monkul ES, Matsuo K, Caetano SC, Peluso MA, Najt P. Normal metabolite levels in the left dorsolateral prefrontal cortex of unmedicated major depressive disorder patients: A single voxel 1H spectroscopy study. Psychiatry Research: Neuroimaging. 2009;174:177–183.

« Les niveaux de métabolites normaux dans le cortex préfrontal dorsolatéral gauche des principaux patients atteints de trouble dépressif: une étude à partir de la spectroscopie 1H par résonance »

ETUDE 16 : Kessler RC. The Epidemiology of Major Depressive Disorder: Results From the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R) JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2003;289:3095–3105

« L'épidémiologie du trouble dépressif majeur: résultats du National Comorbidity Survey Replication »

ETUDE 17: Bebbington P, Dunn G, Jenkins R, Lewis G, Brugha T, Farrell M, Meltzer H. The influence of age and sex on the prevalence of depressive conditions: report from the National Survey of Psychiatric Morbidity. Int Rev Psychiatry. 2003;15:74–83

« L'influence de l'âge et du sexe sur la prévalence des états dépressifs: rapport de l'Enquête nationale sur la morbidité psychiatrique »

ETUDE 18 : Young EA, Kornstein SG, Marcus SM, Harvey AT, Warden D, Wisniewski SR, Balasubramani GK, Fava M, Trivedi MH, John Rush A. Sex differences in response to citalopram: A STAR*D report. J Psychiatr Res. 2009;43:503–511.

« Différences de sexe en réponse au citalopram: un Rapport de STAR’D »

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ETUDE 19 : Marcus S, Young E, Kerber K, Kornstein S, Farabaugh A, Mitchell J, Wisniewski S, Balasubramani G, Trivedi M, Rush A. Gender differences in depression: Findings from the STAR*D study. J Affect Disord. 2005;87:141–150

« Différences entre les sexes dans la dépression: Résultats de l'étude STAR * D »

RÉSUMÉ personnel du groupe :

Aux vues de ces résultats nous pouvons émettre l’hypothèse que le sexe a une incidence sur le lien qu’il existe entre la prise de créatine et l'humeur (étude 8, 9, 12 et 15). En effet l’ajout en créatine à l’alimentation des rats a permis une amélioration importante chez les rats femelles, mais pas chez les rats mâles (étude 8). Et cet effet est plus durable lorsque les niveaux d'hormones ovariennes sont élevées (étude 9).

Deux études sur le traitement par électrochocs sur des rats rendus dépressifs, ont révélé des différences de concentration de créatine cérébrale en fonction des mâles et des femelles. Les résultats indiquent une diminution de l’activité de la créatine cérébrale chez les mâles ( étude 14) mais une augmentation de l'activité de la créatine cérébrale chez les femelles (étude 13).

Tout aussi intéressants sont les résultats d'une étude récente réalisée par spectroscopie, qui a révélé une différence selon les sexes et le taux de créatine cérébrale que l’on soit un homme ou une femme chez des sujets sains et en dépression. Plus précisément, les hommes déprimés présentaient un niveau de créatine inférieur à ceux des hommes sain, tandis que la concentration de créatine chez les femmes déprimées étaient plus élevées que ceux des femmes en bonne santé (étude 15). Ces observations sont particulièrement importantes parce que la dépression est deux fois plus fréquente chez les femmes que les hommes (étude 16 et 17).

Des études ont rapporté que les femmes subissent des épisodes plus dépressifs, signalent une plus grande détresse, sont plus sévèrement altérées, sont plus susceptibles de tenter de se suicider, et rechutent plus souvent que les hommes (étude 18 et 19).

Les relations entre les mécanismes neuronaux, la concentration en créatine et le sexe sont inconnues, mais il est probable que les effets d’activation ou inhibition d'hormones sexuelles soient impliqués (étude 8). L’ensemble de ces études et de leurs résultats devraient encourager la recherche, et mettre en place des études plus poussées sur les liens étroits qui existeraient sur le métabolisme de la créatine et le fait que l’on soit un homme ou une femme. Compte tenu de ces éléments de preuve, les différences entre les sexes dans le métabolisme de la créatine peuvent conférer des différences d'efficacité thérapeutique de supplémentation en créatine. Les progrès dans ce domaine pourraient éventuellement mener à des stratégies thérapeutiques spécifiques par sexe dans le traitement des troubles liés au cerveau.

Résumé

Plusieurs difficultés inévitables et inhérentes à la recherche psychiatrique ont limité l'interprétation des effets du traitement chez l’Homme. De manière générale, le fait que ces études comprennent des recrutements de petites tailles d'échantillon, l'utilisation d'une dose unique de créatine, la validité du diagnostic, la comorbidité de diagnostic, l'utilisation de médication concomitante et le manque de contrôle placebo sont autant de raisons qui font que l’on doit être prudent quant à l’interprétation de ces résultats préliminaires. De plus, en raison de la nouveauté de ce sujet, il y a un nombre limité de rapports publiés et beaucoup ne sont pas encore répliqués.

Une question importante concerne le recrutement de tailles d'échantillon adéquat au sein de populations de patients spécifiques. Les patients psychiatriques sont accablés par des déficiences affectives, sociales, professionnelles, ce qui rend difficile leur participation à des études ou leur adhérence à certains médicaments. En effet pour ce qui est des travaux d’imagerie cérébrale, les méthodes employées sont souvent très angoissantes pour les patients atteints de dépression et

souffrant déjà de symptômes tel que l’anxiété ou le stress. C’est donc pour cela que très peu d’études nous renseignent sur la modification de la concentration en créatine cérébrale.

Plusieurs études réalisées sur les humains et des animaux étudiées dans cette recherche de littérature sont en faveur du postulat qui énonce que la créatine a un réel rôle à jouer dans cette pathologie. En effet la supplémentation chronique de créatine améliore les symptômes de la dépression chez les humains et les rats femelles.

En revanche certains faits sont en faveur que la créatine est contre-indiquée chez les patients qui auraient en plus de leur dépression une tendance à la bipolarité, ou la conséquence d’une supplémentation en créatine ferait apparaitre des hypomanies chez ses patients. Quatre études ont révélé des symptômes de dépression ou d'anxiété accrue chez les hommes et chez les rats mâles. Enfin les études montrent que la réponse est différente selon que l’on soit un homme ou une femme.

Cependant les études sur ces sujets ne sont pas reproductibles, car avec les études actuelles on observe chez les rats mâles que la créatine aggrave l’anxiété, qu’elle n’a aucun effet ou qu’elle diminue les symptômes dépressifs.

Dans de nombreuses études la médication des groupes n’étaient pas identiques et n’avaient pas commencé à la même période ce qui pourrait expliquer les différences de résultat inter personnes du même groupe et même inter - étude. La réussite de la supplémentation pourrait dépendre du type d’anti-dépresseurs utilisé.

En résumé, ces problèmes nous rappellent qu’il faut rester prudent lors de l'interprétation des résultats positifs pour la créatine dans le traitement des patients atteints de dépression. Les quelques études cliniques existantes sont basées pour l’instant sur de petits échantillons d’individus et la majorité des études ne comprennent pas de groupe de placebo pour comparer les résultats.

Enfin, parce que le protocole de ces études a été de supplémenter en créatine en plus du traitement pré-existant des patients, on ne sait pas si les effets positifs sont dus à la créatine seule, ou si les avantages de la créatine ne sont possibles qu’en combinaison avec des médicaments anti- dépresseurs et si en fonction de l’antidépresseur est utilisé par le patient l’effet de la créatine plus efficace et plus durable. C’est là qu’entre en jeu le problème éthique associé à l'arrêt de médicaments psychotropes chez les patients psychiatriques, un risque qu’il faudrait faire subir au patient pour mieux évaluer le potentiel de la supplémentation en créatine, ce qui semble aujourd’hui éthiquement peu réalisable.

Conclusion

La dépression, pathologie psychiatrique la plus fréquente, constitue un véritable problème de santé publique en raison de sa prévalence élevée dans la population, de son retentissement alarmant sur l’espérance de vie lié au risque suicidaire, des complications associées (troubles anxieux, troubles somatiques, addictions), des conséquences sociales et des coûts engendrés. Cela souligne donc l’importance de la prise en charge de cette maladie.

Le bémol est que depuis dix ans la gestion générale des patients déprimés a peu changé que ce soit dans les antidépresseurs administrés, les modèles de psychothérapie ou la thérapie cognitivo comportementale. Cet état des lieux ne poserait pas de problème si l’état de tous les patients déprimés était vigoureusement amélioré or 40% des patients ne répondent à aucun des traitements. De toute évidence, nous avons besoin d'un changement de paradigme dans le développement des traitements afin de faire des progrès significatifs dans la façon dont nous prenons soin de patients déprimés. C’est dans ce contexte qu’intervient la supplémentation en créatine qui a le mérite d’être une approche innovante dans ce type de pathologie.

Aujourd’hui il est prématuré d’apporter une quelconque conclusion. Trop peu de données sont disponibles pour apporter des réponses sur quand ou combien de créatine est nécessaire pour produire des effets thérapeutiques dans les populations dépressives ainsi que ses contre-indications.

En effet les études sont trop peu nombreuses et de faible effectif pour cela, cependant on ne peut que constater que la supplémentation en créatine, dans de nombreuses études, a amélioré les symptômes de patients dépressifs et les progrès dans ce domaine pourraient éventuellement mener à des stratégies thérapeutiques spécifiques selon le sexe du patient.

Cependant la prudence reste de mise, des effets négatifs sur l’humeur ont été rapportés. Des recherches complémentaires sont nécessaires avant que des conclusions définitives soient tirées. À l’heure actuelle trois essais cliniques randomisés en double aveugle contre groupe témoins sont en cours pour évaluer le potentiel de la supplémentation en créatine chez des patients dépressifs dont les traitements aux antidépresseurs ont échoué. (Creatine Augmentation in Veterans With SSRI- Resistant Major Depression NCT01175616; Creatine as a New Therapeutic Strategy in Depression NCT00313417; Creatine Treatment for Female Adolescents With Depression Who Are Non- Responders to Fluoxetine or Escitalopram NCT00851006)

Cette addition de faits positifs devrait conforter les communautés scientifiques de psychologie, de nutrition et des neurosciences à promouvoir des recherches pour éclaircir davantage le rôle de la créatine dans le développement et le maintien de la santé du cerveau, dans la cognition et les émotions. En effet des études approfondies pour mieux comprendre et mettre en lumière l’influence que pourrait avoir la concentration en créatine cérébrale sur la dépression pourraient faire naitre des stratégies novatrices pour traiter ou prévenir cette pathologie.

La supplémentation de créatine pourrait avoir le potentiel pour servir d'appoint dans le traitement des patients souffrant de dépression, mais parce que cette supplémentation est encore aux premiers stades des recherches, aucune conclusion ne peut être apportée en l’état actuel des choses. Des conceptions cliniques plus rigoureuses devront être menées pour connaitre de manière approfondie la pharmacocinétique et les effets dose-réponse de la supplémentation en créatine dans les populations atteintes de dépression.

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